Диабетът и муковисцидозата

Захарният диабет e най-честото придружаващо кистознатата фиброза (CF, муковисцидозата) заболяване. Патофизиологията, клиничните прояви и терапията при този, свързан с CF диабет, са различни от тези при диабет тип 1 или диабет тип 2.

Кистозната фиброза (заболяването е наречено така през 30-те години на миналия век поради типичната му хистологична картина) се дължи на мутация в гена за синтез на регулатора на трансмембранната проводимост (protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR). Тази мутация се среща често сред европеидната раса – носител е един от 25 човека, поради което и CF е едно от най-честите генетични заболявания. Муковисцидозата се изявява клинично при унаследяване на две дефектни копия на CFTR – 25% риск (автозомно рецесивно).

Въпреки че CF засяга екзокринните жлези, пациентите с това заболяване често развиват диабет като придружаваща патология – около 20% от юношите и 40-50% oт възрастните.

Диабетът, свързан с кистозна фиброза (cystic fibrosis–related diabetes – CFRD), се приема за отделна клинична диагноза.

Въпреки някои сходни с диабет тип 1 (DT1) и диабет тип 2 (DT2) характеристики, CFRD има специфични особености – дължи се предимно на инсулинов дефицит (който не е абсолютен), като колебанията в степента на инсулинова резистентност, свързани с острите дихателни инфекции или с хроничната белодробна болест, също играят роля.

CFRD не е автоимунно заболяване (за разлика от DT1 липсват генетични – HLA клас II B, или имунологични маркери, свързани с HLA), както и не е компонент на синдрома на инсулинова резистентност и свързания с него риск за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (за разлика от DT2).

Общото между трите вида диабет е загубата на бета-клетъчна функция, но подлежащите патофизиологични механизми са различни.

При CF, в следствие на мутацията в CFTR, се нарушава функцията на хлорните клетъчни канали, което води до продукцията на гъст и вискозен секрет, причиняващ обструктивно увреждане на панкреасните канали с прогресираща фиброза и мастна инфилтрация на екзокринната тъкан.

В резултат на тези процеси, се развиват анатомични и деструктивни изменения в Лангерхансовите острови, като се засягат бета, алфа и панкреасните полипептидни клетки.

Всички пациенти с CF, които имат екзокринна недостатъчност, са с бета-клетъчна дисфункция, която може да води до различни степени на нарушен глюкозен толеранс, хипергликемия на гладно и диабет (без или с хипергликемия на гладно).

CFRD влошава допълнително нутриционалния и белодробния статус при пациентите с CF.

Предлагаме ви най-важното от новите консенсусни указания за клинично поведение при пациентите с диабет, свързан с кистозна фиброза (CFRD), разработени от Американската диабетна асоциация и Фондацията за кистозна фиброза и одобрени от Педиатричното ендокринно дружество*, публикувани през 2010 в списание Diabetes Care (1).

Препоръки за клинични грижи при CFRD

Скрининг

Използването на гликирания хемоглобин (HbA1c, A1с) като скрининг тест за CFRD не се препоръчва.

Скрининг за CFRD с орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ, OGTT на 2-ия час след перорален прием на 75 g глюкоза) трябва да се провежда веднъж в годината при всички пациенти с 10-годишна анамнеза за CF, които нямат установен до момента CFRD.

При пациентите с CF и остра екзацербация на хроничната белодробна болест, нуждаещи се от терапия с интравенозни антибиотици и/или със системни кортикостероиди, трябва да се следи нивото на плазмената глюкоза на гладно и на 2-ия час постпрандиално през първите 48 часа. Ако се установят повишени нива на глюкозата в капилярна кръв, измерени с глюкомер, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Скрининг за CFRD чрез измерване на кръвната глюкоза по средата или непосредствено след нахранване трябва да се провежда при пациенти с CF на постоянно ентерално хранене (интензивна хранителна терапия) – първият тест се извършва след гастростомията и по време на първото хранене със сонда и след това веднъж месечно чрез самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер. Ако се установят повишени стойности, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Жените с CF, които планират бременност или имат потвърдена такава, трябва да проведат незабавен скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75 g глюкоза) и, ако се отхвърли наличието на диабетен модел на глюкозен толеранс, тестът трябва да се повтори в края на първия и на втория триместър от бременността.

Скрининг за гестационен диабет се провежда през 12-16 гестационна седмица и 24-28 г. с. при жени с CF, които нямат установен до момента CFRD, като се извършва ОГТТ със 75 g глюкоза и се измерва плазмената глюкоза на 0, 1 и 2-ия час след пероралното обременяване.

Скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75-g) трябва да се проведе 6-12 седмици след раждането при жени с гестационен диабет (диабет, диагностициран за първи път по време на бременността).

При пациенти с CF и без установен CFRD, и на които предстои трансплантация, трябва да се проведе скрининг чрез ОГТТ през предшестващите интервенцията шест месеца. Нивата на кръвната глюкоза трябва да бъдат проследени стриктно през периоперативния период и до края на болничния престой. При липса на CFRD, по-нататъшното наблюдение на пациентите включва провеждането на ОГТТ, съгласно препоръките при всички хора с CF.

Диагноза

Използват се същите критерии за захарен диабет като при общата популация:

– плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ =/>11.1 mmol/l

– плазмена глюкоза на гладно (ПГГ, FPG) =/>7.0 mmol/l

Изследването се провежда в два различни дни (ако липсват класическите симптоми като полиурия и полидипсия).

Изследването на хемоглобин А1с (HbА1с=/>6.5%) може да се използва за потвърждаване на диагнозата.

A1с<6.5% не изключва наличието на CFRD (фалшиво отрицателен резултат), тъй като при пациентите с CF често се наблюдава ниско ниво на този показател.

ПГГ

Плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ=/>11.1 mmol/l и наличието на симптоми като полидипсия и полифагия се смятат за по-точни диагностични критерии за CFRD.

При пациенти с CF и остро заболяване (интравенозни антибиотици при домашно или болнично лечение, системни глюкокортикостероиди) диагнозата CFRD се поставя при стойности на ПГГ=/>7.0 mmol/l или на 2-ия час постпрандиално=/>11.1 mmol/l, присъстващи за повече от 48 часа.

Диагнозата CFRD се поставя при пациенти с CF на допълнително ентерално постоянно хранене cъс сонда и нива на плазмената глюкоза по средата или непосредствено след нахранването =/>11.1 mmol/l в два различни дни.

Диагнозата на гестационния диабет (GD) се поставя с провеждането на ОГТТ, като се използват същите критерии, приети за всички бременни жени

Всеки диабет, установен за първи път по време на бременност, се приема за GD, но при пациентките с CF и GD трябва да се проведе скрининг за CFRD през периода 6-12-та седмица след приключване на бременността.

Не е необходимо да се прави разлика между CFRD със или без хипергликемия на гладно.

За изява на CFRD се приема времето, през което при пациентите с CF за първи път се установят стойности на плазмената глюкоза в диабетните граници, дори ако по-късно тежестта на хипергликемията се намали (например, хипергликемия по време и след остро заболяване).

Терапевтично поведение

Пациентите с CFRD трябва да бъдат наблюдавани на три месеца от специализиран екип с експертиза да лекува диабет и CF.

При хората с CFRD трябва да се проведе диабетно обучение, съгласно националните стандарти за диабетни грижи.

CFRD трябва да се лекува с инсулинова терапия поради малнутрицията на пациентите с CF (в резултат на панкреасната екзокринна недостатъчност), забавянето в растежа и ниското телесно тегло – инсулинът се свързва с по-благоприятни крайни резултати при тези болни в сравнение с пероралните антидиабетни средства.

Пациентите с CFRD, които са на инсулиново лечение, трябва да провеждат самоизмерване на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно.

Критериите за контрол на кръвната глюкоза при хората с CFRD не се различават от тези при останалата диабетна популация (препоръчват се същите прицелни стойности на кръвната глюкоза и хемоглобин А1с), като общоприетите цели за добър гликемичен контрол се адаптират съгласно индивидуалните особености на отделния пациент.

Хемоглобин A1с трябва да се измерва на три месеца при пациентите с CFRD. При повечето случаи се препоръчва ниво на HbА1с<7%, ако това не води до повишен риск за хипогликемия.

Хранителната терапия при болните с CFRD трябва да отговаря на указанията на CFF*.

При пациентите с CFRD се препоръчва умерена аеробна физическа активност най-малко 150 min на седмица.

Поведение при диабетни усложнения

Провежда се обучение за разпознаване на симптомите, превенция и лечение на хипогликемията, включително използване на глюкагон при сериозна хипогликемия от родители или други близки хора.

Препоръчваните стойности за контрол на артериалното налягане са същите като при останалата диабетна популация.

Скрининг за микроваскуларни усложнения се провежда съгласно приетите указания за наблюдение на пациенти с диабет, като първите изследвания се извършват пет години след диагностицирането на CFRD или, ако времето на поява на CFRD не може да се определи – веднага след установяването на хипергликемия в диабетни стойности.

Пациентите с CFRD и артериална хипертония или микроваскуларни усложнения трябва да получават лечение, съгласно указанията за цялата диабетна популация, с изключение на липсата на препоръки за допълнително ограничение на приема на натрий или на протеини.

Препоръчва се провеждането на годишен липиден профил при хора с CFRD, при които има допълнителни сърдечносъдови или други рискови фактори като затлъстяване, фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето или терапия със имуносупресори по повод на трансплантация.

CFRD често протича безсимптомно. При общата диабетна популация, първичните последици от неотрития навреме и съответно неконтролиран диабет са макроваскуларните усложнения и микроваскуларната болест.

При CF, белодробните усложнения (влошаване на дихателната функция), загубата на тегло и катаболните процеси, свързани с хипергликемията, представляват водещ проблем, който определя по-лошата прогноза (повишава риска за преждевременна смърт).

Изводи за клиничната практика:

– Изследването на хемоглобин A1с (A1с) не трябва да се използва като скрининг тест за CFRD, поради неговата недостатъчна чувствителност и ниска степен на корелация между нивото на А1с и степента на глюкозен толеранс на пациентите с CF. Стойностите от този тест имат малка предиктивна стойност за CFRD (за разлика от диабет тип 2)

– Плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) може да идентифицира пациентите с CFRD, но тъй като не всички от тях имат хипергликемия на гладно (FH), този тест може да пропусне наличието на диабет при около половината от случаите

– Самоизмерването на кръвната глюкоза с глюкомер (SMBG) също не е достатъчно точен скрининг метод за CFRD (съгласно международните стандарти, едва при 95% от измерванията е необходимо отклонение в рамките на 20% от действителните нива на кръвната глюкоза)

– ОГТТ, проведен съгласно протокола на СЗО, е скрининг тест на първи избор за откриване на CFRD. Проспективни проучвания показаха, че диагностицирането на диабет с ОГТТ е прогностичен маркер за по-неблагоприятни крайни резултати при пациентите с CF (повишен риск за влошаване на дихателната функция през следващите четири години, за поява на микроваскуларни усложнения и намалена преживяемост).

ОГТТ трябва да се повтори, ако при пациента липсват:

– класически симптоми на диабета като полиурия и полидипсия

– стойности на плазмената глюкоза на 2-ия час след ОГТТ>11.1 mmol/l и едновременно наличие на други диагностични критерии за диабет като хипергликемия на гладно или диабетен модел на OГТТ плюс ниво на A1с>6.5%

– Заболеваемостта и болестността от CFRD е значимо по-висока след първото десетилетие на пациентите с CF. Скрининг за диабет, свързан с кистозна фиброза, трябва да се провежда независимо от степента на панкреасна екзокринна недостатъчност.

Скрининг за CFRD започва от 10-годишна възраст на всички пациенти с муковисцидоза. След това се препоръчва рутинното му повторение всяка година, поради клиничното значение на ранното диагностициране на диабета. Данни от ретроспективни проучвания показват, че влошаване на нутриционалния и пулмоналния статус на пациентите с CF се наблюдава шест до 24 месеца преди диагностицирането на диабета.

– При хората с CF често възникват остри екзацербации на белодробната болест, някои от които налагат лечение с интравенозни антибиотици и системни кортикостероиди. При тези състояния може да възникне хипергликемия, която да отзвучи до 48-ия час от терапията, но обикновено продължава две-шест седмици след острото заболяване.

Микроваскуларните диабетни усложнения и намаляването на дихателната функция корелират с продължителността на CFRD, установен за първи път по време на остро заболяване, дори и когато през периодите на ремисия глюкозният толеранс е нормален. Честите остри белодробни инфекции (няколко пъти в годината) водят до по-бързо прогресиране на бета-клетъчната дисфункция и влошаване на глюкозния метаболизъм.

– При пациентите с CF и малнутриция, налагаща допълнително ентерално постоянно хранене, наличието на неконтролирана хипергликемия (глюкозурия, водеща до загуба на калории) може да ограничи усилията за наддаване на тегло и подобряване на енергийния баланс. Поради това, при тези състояния е важно да се изключи хипергликемия по средата или непосредствено след храненето.

Първият скрининг за CFRD трябва да се проведе по време на болничния престой веднага след гастростомията и началото на храненето със сонда. След това, в домашни условия, се провежда самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер веднъж месечно и при установяване на хипергликемия се извършва лабораторно изследване на плазмената глюкоза за потвърждаване на диагнозата.

– Бременността е период на изразено повишаване на инсулиновата резистентност (повишени инсулинови нужди); при наличието на секреторен дефект на бета-клетките, се появява инсулинов дефицит и съответно – гестационен диабет.

Хипергликемията на майката има неблагоприятно отражение върху развитието на плода, а при бременните с CF развитието на диабет нарушава възможността за постигане на позитивен протеинов баланс, необходим за достатъчното наддаване на тегло и нормалния растеж на плода.

– При пациенти с CF, на които предстои планова трансплантация, е важно да се проведе преоперативен скрининг с ОГТТ, тъй като случаите с диабет почти винаги имат повишени нужди от инсулин в ранния постоперативен период, а много от тях и дългосрочно след трансплантацията.

Наличието на неконтролирана хипергликемия непосредствено преди оперативната интервенция може да повиши риска за хирургични усложнения и има негативно отражение върху преживяемостта в ранния постоперативен период, когато инфекцията, кървенето и развитието на синдрома на мултиорганна недостатъчност са най-честите причини за смърт. Затова, преди хирургичната интервенция, се препоръчва постигането на добър контрол на кръвната глюкоза.

– Малко пациенти с дългогодишна CF имат нормален глюкозен толеранс. Нарушението в глюкозната обмяна прогресира степенувано с възрастта на пациентите с CF, в резултат на постепенното намаляване на ендогенната продукция на инсулин и повишенията на инсулиновата резистентност при остри заболявания или бременност.

Установен факт е, че CFRD и нарушеният глюкозен толеранс (IGT) имат неблагоприятно влияние върху дихателната функция и прогнозата на пациентите (белодробната болест е водеща причина за смърт при CF). Въпреки това, липсват данни дали намаляването на праговата стойност за поставяне на диагнозата CFRD (под приетите стойности за установяване на диабет в общата популация) може да носи допълнителна клинична полза при болните с кистозна фиброза.

– Не е необходимо да се прави отделно категоризиране на пациентите с CFRD, в зависимост от наличието или липсата на хипергликемия на гладно (FH+ или FH-), тъй като не е установено дали терапевтичното поведение трябва да е различно. Мета-анализ на ретроспективни кохортни проучвания при болни с CFRD FH- или с CFRD FH+ е установил сходни резултати от лечението с инсулин върху нутриционалния и белодробния им статус.

Освен това, резултатите от рандомизирани клинични проучвания показват, че приложението на инсулин коригира хроничната загуба на тегло при пациенти с CFRD FH-, което потвърждава тезата, че всички хора с CFRD трябва да получават инсулин (независимо от наличието или липсата на FH).

Хипергликемията може да отзвучи дори и без лечение по време на периоди на стабилно здравно състояние, но секреторният дефект (недостатъчната инсулинова секреция) остава. При стрес (по време на остри инфекции) хипергликемията може да се появи отново поради увеличаването на инсулиновите нужди.

– Контролът на CFRD и грижите за пациентите с този диабет, свързан с CF, изисква връзка между диабетолози и пулмолози с експертиза за лечение и на двете заболявания. Липсата на такава връзка, както и на индивидуален план за терапевтично поведение, води до стрес за болните с CFRD (и техните близки) поради категоричните данни за допълнително влошаване на белодробната функция.

Диабетното обучение е важен елемент от лечението на CFRD. Пациентите и грижещите се за тях членове на семейството се нуждаят от психологична подкрепа и ранно разпознаване на симптомите на депресия поради неблагоприятната прогноза.

Наличието на две сериозни хронични заболявания – кистозна фиброза и диабет – е причина за силен емоционален стрес (който от своя страна влошава контрола на кръвната глюкоза).

Контролни прегледи трябва да се провеждат рутинно четири пъти в годината или по-често, в зависимост от здравното състояние на конкретния пациент.

– Заместителната терапия с инсулин е единственото препоръчвано лечение при CFRD. Има достатъчно убедителни доказателства (10 клинични проучвания с участието на 783 пациенти, от които – едно рандомизирано контролирано изпитване, две кохортни – проспективно и ретроспективно, две случай-контрола изследвания и пет сравнителни проучвания преди и след терапията), които показват, че екзогенната доставка на инсулин подобрява гликемичния контрол, включително и при липса на хипергликемия на гладно, и това води до наддаване на тегло поради анаболен ефект, подобряване на белодробния статус и на преживяемостта.

Резултатите показват подобряване на белодробната функция (пет проучвания), подобряване на нутриционалния статус (седем проучвания), подобряване на контрола на кръвната глюкоза/понижаване на А1с (две проучвания), намаляване на честотата на острите екзацербации на хроничната белодробна болест (едно проучване) и намаляване на смъртността (едно проучване).

Няма доказателства кой е оптималният инсулинов режим при CFRD, затова изборът на клинициста трябва да отговаря на нуждите на отделния пациент.

CFRD FH+ обичайно се лекува с базално-болусен режим (базален инсулин и многократни доставки на прандиален инсулин) или с постоянна подкожна инфузия (инсулинова помпа).

Пациентите с CFRD имат остатъчна ендогенна инсулинова секреция (с изключение на остро заболяване или системно приложение на глюкокортикостероиди, когато инсулиновите нужди рязко се повишават два до четири пъти), поради което лечението им често е сходно с това на диабет тип 1 през „медения месец” (периода на временна ремисия).

След отзвучаване на острото заболяване, обикновено са нужни четири до шест седмици докато инсулиновите нужди се понижат и стабилизират. През този период е необходимо стриктно следене на кръвната глюкоза за хипогликемия.

При пациенти с CFRD FH- приложението на прандиален бързодействащ инсулин води до възстановяване на хроничната загуба на тегло, поради което тази терапия е показана. Не е известно дали трябва да се прилага лечение с базален инсулин или с базално-болусен режим при CFRD FH-.

– Пероралните антидиабетни средства (сулфонилуреен препарат, metformin, repaglinide и тиазолидиндион) като цяло се смятат за по-малко ефективни отколкото е инсулинът за подобряване на нутриционалния статус и на контрола на кръвната глюкоза при CFRD (данни от две рандомизирани контролирани проучвания).

– Всички пациенти с диабет, които са на заместителна инсулинова терапия, трябва да провеждат самоконтрол на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно. Постоянното мониториране на глюкозата също може да бъде от полза за намаляване на риска за хипогликемия.

– Първична цел за гликемичен контрол при диабет тип 1 или тип 2 е нивото на А1с, тъй като неговото увеличаване =/>7% се свързва с по-висок риск за микроваскуларни усложнения. При пациентите с CF нивата на А1с са ниски, но при появата на CFRD те се повишават над прицелната стойност <7%.

Проучване при хора с над >10-годишна анамнеза за CFRD показва, че 83% oт случаите, развили микроваскуларни усложнения, са поддържали нива на A1с =/>7%.

При всеки пациент с диабет се препоръчна редовен контрол на A1с като обективен показател за степента на гликемичен контрол през предшестващите два-три месецa.

– Болните с CF има добре установени хранителни нужди. Необходим е адекватен калориен внос за поддържане на индекса на телесна маса (BMI) в нормалните граници, тъй като това е критично за здравето и преживяемостта на всеки пациент – допълнителната поява на CFRD не води до промяна в диетичните препоръки.

Целта на хранителната терапия е да постигне и поддържа добър нутриционален статус и да нормализира нивата на кръвната глюкоза.

Пациентите с CF се нуждаят от висококалорийна диета (120-150% от препоръчвания внос за възрастта) поради по-големия им енергиен разход и малнутрицията. Приемът на калории не трябва да се ограничава, но повишеният енергиен внос трябва да е съобразен с принципите за здравословна и добре балансирана диета.

Целта при всички хора с CF е да се постигне BMI =/>50-ия персентил при възраст 2-18 години и BMI =/>22 kg/m2 при жените и =/>23 kg/m2 при мъжете.

– Повечето от пациентите с кистозна фиброза, включително случаите с намалена дихателна функция (форсиран експираторен обем за една секунда – ФЕО1<40% от предвидения) могат да изпълняват анаеробни физически упражнения.

– Острите усложнения на CFRD са основно хипогликемия и много рядко диабетна кетоацидоза (DKA) или хиперосмоларна хипергликемична кома. Поради това при болните с CFRD не се препоръчва рутинен скрининг за кетони, а случаите с DKA трябва да бъдат изследвани за диабетни автоантитела за изключване на DT1.

Хипогликемичните епизоди протичат по-леко при CFRD (не изискват помощ от друг човек). Състоянието възниква на гладно, в резултат на малнутрицията и повишените енергийни нужди при възпаление и инфекция.

Инсулин-индуцирана хипогликемия може да възникне при всеки човек на инсулинова терапия.

Пациентите с CF могат да имат нарушен глюкагонов отговор към хипогликемия (поради секреторен дефект на панкреасните алфа-клетките), но запазен катехоламинов отговор и нормален усет за улавяне на хипогликемия.

Обучението за превенция и лечение на хипогликемията, включително инжектирането на глюкагон, правилата за безопасна консумация на алкохол и необходимостта от самоизмерване на кръвната глюкоза преди или след физическо натоварване, както и преди шофиране, са неразделна част от грижите за всички пациенти с диабет на инсулинова терапия.

– Добрият гликемичен контрол и започването на лечение с АСЕ инхибитори или с ангиотензин рецепторни блокери (ARB) при появата на микроалбуминурия (с цел да се постигне оптимален контрол на хипертонията и да се забави прогресирането на диабетното бъбречно заболяване) са общоприети мерки за диабетната популация. Смята се, че те са от полза и при CFRD, въпреки че липсват специфични данни.

ACE инхибиторите са свързани с кашлица при около 10% oт хората, като тя може да се появи и месеци след началото на терапията. Този нежелан страничен ефект има специфично значение при пациентите с CF, тъй кашлицата е един от симптомите за екзацербация на белодробното заболяване. Кашлица може да се появи и при приложението на ARB, но нейната честота е 10 пъти по-ниска (около 1%).

– Гастропарезата е често срещано усложнение при CF, независимо от наличието или липсата на CFRD, но развитието на диабетна автономна невропатия може да влоши това състояние, а гастропарезата от своя страна затруднява постигането на добър гликемичен контрол.

– Хиперлипидемията е много рядко срещана при CF. Типично нивата на общия холестерол са ниски, но може да се появи изолирана хипертриглицеридемия при пациенти без панкреасна екзокринна недостатъчност.

Тъй като хората с муковисцидоза имат нисък риск на атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, не е ясно дали отклоненията в липидния им профил изискват лечение, както и липсват данни за профила на ефективност и безопасност на липидо-понижаващите терапии при CF.

– Тъй като CFRD не е автоимунно заболяване, не се свързва с повишен риск за други автоимунни ендокринопатии.

Въпроси, които налагат уточняване:

? Кои са механизмите, чрез които CFRD оказва влияние върху дихателната функция

? Трябва ли препоръчваните цели за контрол на кръвната глюкоза и/или на A1с при CFRD да се различават от тези при DТ1 или DТ2, или GD

Д-р Лиляна ГОРАНОВА

* Cystic Fibrosis Foundation (СFF)

American Diabetes Association (ADA)

Pediatric Endocrine Society (PES)

Използван източник:

1. Moran А., Brunzell С., Cohen R. et al. Clinical Care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, еndorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33(12):2697-2708 http://care.diabetesjournals.org

Създател и собственик на изданията: д-р Диляна Янкова © 1991-2012 Агенция Агенция Протос

– Специфични указания за скрининг, диагноза и лечение

– Инсулинът е единственото препоръчвано лечение

Захарният диабет e най-честото придружаващо кистознатата фиброза (CF, муковисцидозата) заболяване. Патофизиологията, клиничните прояви и терапията при този, свързан с CF диабет, са различни от тези при диабет тип 1 или диабет тип 2.

Кистозната фиброза (заболяването е наречено така през 30-те години на миналия век поради типичната му хистологична картина) се дължи на мутация в гена за синтез на регулатора на трансмембранната проводимост (protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR). Тази мутация се среща често сред европеидната раса – носител е един от 25 човека, поради което и CF е едно от най-честите генетични заболявания. Муковисцидозата се изявява клинично при унаследяване на две дефектни копия на CFTR – 25% риск (автозомно рецесивно).

Въпреки че CF засяга екзокринните жлези, пациентите с това заболяване често развиват диабет като придружаваща патология – около 20% от юношите и 40-50% oт възрастните.

Диабетът, свързан с кистозна фиброза (cystic fibrosis–related diabetes – CFRD), се приема за отделна клинична диагноза.

Въпреки някои сходни с диабет тип 1 (DT1) и диабет тип 2 (DT2) характеристики, CFRD има специфични особености – дължи се предимно на инсулинов дефицит (който не е абсолютен), като колебанията в степента на инсулинова резистентност, свързани с острите дихателни инфекции или с хроничната белодробна болест, също играят роля.

CFRD не е автоимунно заболяване (за разлика от DT1 липсват генетични – HLA клас II B, или имунологични маркери, свързани с HLA), както и не е компонент на синдрома на инсулинова резистентност и свързания с него риск за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (за разлика от DT2).

Общото между трите вида диабет е загубата на бета-клетъчна функция, но подлежащите патофизиологични механизми са различни.

При CF, в следствие на мутацията в CFTR, се нарушава функцията на хлорните клетъчни канали, което води до продукцията на гъст и вискозен секрет, причиняващ обструктивно увреждане на панкреасните канали с прогресираща фиброза и мастна инфилтрация на екзокринната тъкан.

В резултат на тези процеси, се развиват анатомични и деструктивни изменения в Лангерхансовите острови, като се засягат бета, алфа и панкреасните полипептидни клетки.

Всички пациенти с CF, които имат екзокринна недостатъчност, са с бета-клетъчна дисфункция, която може да води до различни степени на нарушен глюкозен толеранс, хипергликемия на гладно и диабет (без или с хипергликемия на гладно).

CFRD влошава допълнително нутриционалния и белодробния статус при пациентите с CF.

Предлагаме ви най-важното от новите консенсусни указания за клинично поведение при пациентите с диабет, свързан с кистозна фиброза (CFRD), разработени от Американската диабетна асоциация и Фондацията за кистозна фиброза и одобрени от Педиатричното ендокринно дружество*, публикувани през 2010 в списание Diabetes Care (1).

Препоръки за клинични грижи при CFRD

Скрининг

Използването на гликирания хемоглобин (HbA1c, A1с) като скрининг тест за CFRD не се препоръчва.

Скрининг за CFRD с орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ, OGTT на 2-ия час след перорален прием на 75 g глюкоза) трябва да се провежда веднъж в годината при всички пациенти с 10-годишна анамнеза за CF, които нямат установен до момента CFRD.

При пациентите с CF и остра екзацербация на хроничната белодробна болест, нуждаещи се от терапия с интравенозни антибиотици и/или със системни кортикостероиди, трябва да се следи нивото на плазмената глюкоза на гладно и на 2-ия час постпрандиално през първите 48 часа. Ако се установят повишени нива на глюкозата в капилярна кръв, измерени с глюкомер, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Скрининг за CFRD чрез измерване на кръвната глюкоза по средата или непосредствено след нахранване трябва да се провежда при пациенти с CF на постоянно ентерално хранене (интензивна хранителна терапия) – първият тест се извършва след гастростомията и по време на първото хранене със сонда и след това веднъж месечно чрез самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер. Ако се установят повишени стойности, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Жените с CF, които планират бременност или имат потвърдена такава, трябва да проведат незабавен скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75 g глюкоза) и, ако се отхвърли наличието на диабетен модел на глюкозен толеранс, тестът трябва да се повтори в края на първия и на втория триместър от бременността.

Скрининг за гестационен диабет се провежда през 12-16 гестационна седмица и 24-28 г. с. при жени с CF, които нямат установен до момента CFRD, като се извършва ОГТТ със 75 g глюкоза и се измерва плазмената глюкоза на 0, 1 и 2-ия час след пероралното обременяване.

Скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75-g) трябва да се проведе 6-12 седмици след раждането при жени с гестационен диабет (диабет, диагностициран за първи път по време на бременността).

При пациенти с CF и без установен CFRD, и на които предстои трансплантация, трябва да се проведе скрининг чрез ОГТТ през предшестващите интервенцията шест месеца. Нивата на кръвната глюкоза трябва да бъдат проследени стриктно през периоперативния период и до края на болничния престой. При липса на CFRD, по-нататъшното наблюдение на пациентите включва провеждането на ОГТТ, съгласно препоръките при всички хора с CF.

Диагноза

Използват се същите критерии за захарен диабет като при общата популация:

– плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ =/>11.1 mmol/l

– плазмена глюкоза на гладно (ПГГ, FPG) =/>7.0 mmol/l

Изследването се провежда в два различни дни (ако липсват класическите симптоми като полиурия и полидипсия).

Изследването на хемоглобин А1с (HbА1с=/>6.5%) може да се използва за потвърждаване на диагнозата.

A1с<6.5% не изключва наличието на CFRD (фалшиво отрицателен резултат), тъй като при пациентите с CF често се наблюдава ниско ниво на този показател.

ПГГ

Плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ=/>11.1 mmol/l и наличието на симптоми като полидипсия и полифагия се смятат за по-точни диагностични критерии за CFRD.

При пациенти с CF и остро заболяване (интравенозни антибиотици при домашно или болнично лечение, системни глюкокортикостероиди) диагнозата CFRD се поставя при стойности на ПГГ=/>7.0 mmol/l или на 2-ия час постпрандиално=/>11.1 mmol/l, присъстващи за повече от 48 часа.

Диагнозата CFRD се поставя при пациенти с CF на допълнително ентерално постоянно хранене cъс сонда и нива на плазмената глюкоза по средата или непосредствено след нахранването =/>11.1 mmol/l в два различни дни.

Диагнозата на гестационния диабет (GD) се поставя с провеждането на ОГТТ, като се използват същите критерии, приети за всички бременни жени

Всеки диабет, установен за първи път по време на бременност, се приема за GD, но при пациентките с CF и GD трябва да се проведе скрининг за CFRD през периода 6-12-та седмица след приключване на бременността.

Не е необходимо да се прави разлика между CFRD със или без хипергликемия на гладно.

За изява на CFRD се приема времето, през което при пациентите с CF за първи път се установят стойности на плазмената глюкоза в диабетните граници, дори ако по-късно тежестта на хипергликемията се намали (например, хипергликемия по време и след остро заболяване).

Терапевтично поведение

Пациентите с CFRD трябва да бъдат наблюдавани на три месеца от специализиран екип с експертиза да лекува диабет и CF.

При хората с CFRD трябва да се проведе диабетно обучение, съгласно националните стандарти за диабетни грижи.

CFRD трябва да се лекува с инсулинова терапия поради малнутрицията на пациентите с CF (в резултат на панкреасната екзокринна недостатъчност), забавянето в растежа и ниското телесно тегло – инсулинът се свързва с по-благоприятни крайни резултати при тези болни в сравнение с пероралните антидиабетни средства.

Пациентите с CFRD, които са на инсулиново лечение, трябва да провеждат самоизмерване на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно.

Критериите за контрол на кръвната глюкоза при хората с CFRD не се различават от тези при останалата диабетна популация (препоръчват се същите прицелни стойности на кръвната глюкоза и хемоглобин А1с), като общоприетите цели за добър гликемичен контрол се адаптират съгласно индивидуалните особености на отделния пациент.

Хемоглобин A1с трябва да се измерва на три месеца при пациентите с CFRD. При повечето случаи се препоръчва ниво на HbА1с<7%, ако това не води до повишен риск за хипогликемия.

Хранителната терапия при болните с CFRD трябва да отговаря на указанията на CFF*.

При пациентите с CFRD се препоръчва умерена аеробна физическа активност най-малко 150 min на седмица.

Поведение при диабетни усложнения

Провежда се обучение за разпознаване на симптомите, превенция и лечение на хипогликемията, включително използване на глюкагон при сериозна хипогликемия от родители или други близки хора.

Препоръчваните стойности за контрол на артериалното налягане са същите като при останалата диабетна популация.

Скрининг за микроваскуларни усложнения се провежда съгласно приетите указания за наблюдение на пациенти с диабет, като първите изследвания се извършват пет години след диагностицирането на CFRD или, ако времето на поява на CFRD не може да се определи – веднага след установяването на хипергликемия в диабетни стойности.

Пациентите с CFRD и артериална хипертония или микроваскуларни усложнения трябва да получават лечение, съгласно указанията за цялата диабетна популация, с изключение на липсата на препоръки за допълнително ограничение на приема на натрий или на протеини.

Препоръчва се провеждането на годишен липиден профил при хора с CFRD, при които има допълнителни сърдечносъдови или други рискови фактори като затлъстяване, фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето или терапия със имуносупресори по повод на трансплантация.

CFRD често протича безсимптомно. При общата диабетна популация, първичните последици от неотрития навреме и съответно неконтролиран диабет са макроваскуларните усложнения и микроваскуларната болест.

При CF, белодробните усложнения (влошаване на дихателната функция), загубата на тегло и катаболните процеси, свързани с хипергликемията, представляват водещ проблем, който определя по-лошата прогноза (повишава риска за преждевременна смърт).

Изводи за клиничната практика:

– Изследването на хемоглобин A1с (A1с) не трябва да се използва като скрининг тест за CFRD, поради неговата недостатъчна чувствителност и ниска степен на корелация между нивото на А1с и степента на глюкозен толеранс на пациентите с CF. Стойностите от този тест имат малка предиктивна стойност за CFRD (за разлика от диабет тип 2)

– Плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) може да идентифицира пациентите с CFRD, но тъй като не всички от тях имат хипергликемия на гладно (FH), този тест може да пропусне наличието на диабет при около половината от случаите

– Самоизмерването на кръвната глюкоза с глюкомер (SMBG) също не е достатъчно точен скрининг метод за CFRD (съгласно международните стандарти, едва при 95% от измерванията е необходимо отклонение в рамките на 20% от действителните нива на кръвната глюкоза)

– ОГТТ, проведен съгласно протокола на СЗО, е скрининг тест на първи избор за откриване на CFRD. Проспективни проучвания показаха, че диагностицирането на диабет с ОГТТ е прогностичен маркер за по-неблагоприятни крайни резултати при пациентите с CF (повишен риск за влошаване на дихателната функция през следващите четири години, за поява на микроваскуларни усложнения и намалена преживяемост).

ОГТТ трябва да се повтори, ако при пациента липсват:

– класически симптоми на диабета като полиурия и полидипсия

– стойности на плазмената глюкоза на 2-ия час след ОГТТ>11.1 mmol/l и едновременно наличие на други диагностични критерии за диабет като хипергликемия на гладно или диабетен модел на OГТТ плюс ниво на A1с>6.5%

– Заболеваемостта и болестността от CFRD е значимо по-висока след първото десетилетие на пациентите с CF. Скрининг за диабет, свързан с кистозна фиброза, трябва да се провежда независимо от степента на панкреасна екзокринна недостатъчност.

Скрининг за CFRD започва от 10-годишна възраст на всички пациенти с муковисцидоза. След това се препоръчва рутинното му повторение всяка година, поради клиничното значение на ранното диагностициране на диабета. Данни от ретроспективни проучвания показват, че влошаване на нутриционалния и пулмоналния статус на пациентите с CF се наблюдава шест до 24 месеца преди диагностицирането на диабета.

– При хората с CF често възникват остри екзацербации на белодробната болест, някои от които налагат лечение с интравенозни антибиотици и системни кортикостероиди. При тези състояния може да възникне хипергликемия, която да отзвучи до 48-ия час от терапията, но обикновено продължава две-шест седмици след острото заболяване.

Микроваскуларните диабетни усложнения и намаляването на дихателната функция корелират с продължителността на CFRD, установен за първи път по време на остро заболяване, дори и когато през периодите на ремисия глюкозният толеранс е нормален. Честите остри белодробни инфекции (няколко пъти в годината) водят до по-бързо прогресиране на бета-клетъчната дисфункция и влошаване на глюкозния метаболизъм.

– При пациентите с CF и малнутриция, налагаща допълнително ентерално постоянно хранене, наличието на неконтролирана хипергликемия (глюкозурия, водеща до загуба на калории) може да ограничи усилията за наддаване на тегло и подобряване на енергийния баланс. Поради това, при тези състояния е важно да се изключи хипергликемия по средата или непосредствено след храненето.

Първият скрининг за CFRD трябва да се проведе по време на болничния престой веднага след гастростомията и началото на храненето със сонда. След това, в домашни условия, се провежда самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер веднъж месечно и при установяване на хипергликемия се извършва лабораторно изследване на плазмената глюкоза за потвърждаване на диагнозата.

– Бременността е период на изразено повишаване на инсулиновата резистентност (повишени инсулинови нужди); при наличието на секреторен дефект на бета-клетките, се появява инсулинов дефицит и съответно – гестационен диабет.

Хипергликемията на майката има неблагоприятно отражение върху развитието на плода, а при бременните с CF развитието на диабет нарушава възможността за постигане на позитивен протеинов баланс, необходим за достатъчното наддаване на тегло и нормалния растеж на плода.

– При пациенти с CF, на които предстои планова трансплантация, е важно да се проведе преоперативен скрининг с ОГТТ, тъй като случаите с диабет почти винаги имат повишени нужди от инсулин в ранния постоперативен период, а много от тях и дългосрочно след трансплантацията.

Наличието на неконтролирана хипергликемия непосредствено преди оперативната интервенция може да повиши риска за хирургични усложнения и има негативно отражение върху преживяемостта в ранния постоперативен период, когато инфекцията, кървенето и развитието на синдрома на мултиорганна недостатъчност са най-честите причини за смърт. Затова, преди хирургичната интервенция, се препоръчва постигането на добър контрол на кръвната глюкоза.

– Малко пациенти с дългогодишна CF имат нормален глюкозен толеранс. Нарушението в глюкозната обмяна прогресира степенувано с възрастта на пациентите с CF, в резултат на постепенното намаляване на ендогенната продукция на инсулин и повишенията на инсулиновата резистентност при остри заболявания или бременност.

Установен факт е, че CFRD и нарушеният глюкозен толеранс (IGT) имат неблагоприятно влияние върху дихателната функция и прогнозата на пациентите (белодробната болест е водеща причина за смърт при CF). Въпреки това, липсват данни дали намаляването на праговата стойност за поставяне на диагнозата CFRD (под приетите стойности за установяване на диабет в общата популация) може да носи допълнителна клинична полза при болните с кистозна фиброза.

– Не е необходимо да се прави отделно категоризиране на пациентите с CFRD, в зависимост от наличието или липсата на хипергликемия на гладно (FH+ или FH-), тъй като не е установено дали терапевтичното поведение трябва да е различно. Мета-анализ на ретроспективни кохортни проучвания при болни с CFRD FH- или с CFRD FH+ е установил сходни резултати от лечението с инсулин върху нутриционалния и белодробния им статус.

Освен това, резултатите от рандомизирани клинични проучвания показват, че приложението на инсулин коригира хроничната загуба на тегло при пациенти с CFRD FH-, което потвърждава тезата, че всички хора с CFRD трябва да получават инсулин (независимо от наличието или липсата на FH).

Хипергликемията може да отзвучи дори и без лечение по време на периоди на стабилно здравно състояние, но секреторният дефект (недостатъчната инсулинова секреция) остава. При стрес (по време на остри инфекции) хипергликемията може да се появи отново поради увеличаването на инсулиновите нужди.

– Контролът на CFRD и грижите за пациентите с този диабет, свързан с CF, изисква връзка между диабетолози и пулмолози с експертиза за лечение и на двете заболявания. Липсата на такава връзка, както и на индивидуален план за терапевтично поведение, води до стрес за болните с CFRD (и техните близки) поради категоричните данни за допълнително влошаване на белодробната функция.

Диабетното обучение е важен елемент от лечението на CFRD. Пациентите и грижещите се за тях членове на семейството се нуждаят от психологична подкрепа и ранно разпознаване на симптомите на депресия поради неблагоприятната прогноза.

Наличието на две сериозни хронични заболявания – кистозна фиброза и диабет – е причина за силен емоционален стрес (който от своя страна влошава контрола на кръвната глюкоза).

Контролни прегледи трябва да се провеждат рутинно четири пъти в годината или по-често, в зависимост от здравното състояние на конкретния пациент.

– Заместителната терапия с инсулин е единственото препоръчвано лечение при CFRD. Има достатъчно убедителни доказателства (10 клинични проучвания с участието на 783 пациенти, от които – едно рандомизирано контролирано изпитване, две кохортни – проспективно и ретроспективно, две случай-контрола изследвания и пет сравнителни проучвания преди и след терапията), които показват, че екзогенната доставка на инсулин подобрява гликемичния контрол, включително и при липса на хипергликемия на гладно, и това води до наддаване на тегло поради анаболен ефект, подобряване на белодробния статус и на преживяемостта.

Резултатите показват подобряване на белодробната функция (пет проучвания), подобряване на нутриционалния статус (седем проучвания), подобряване на контрола на кръвната глюкоза/понижаване на А1с (две проучвания), намаляване на честотата на острите екзацербации на хроничната белодробна болест (едно проучване) и намаляване на смъртността (едно проучване).

Няма доказателства кой е оптималният инсулинов режим при CFRD, затова изборът на клинициста трябва да отговаря на нуждите на отделния пациент.

CFRD FH+ обичайно се лекува с базално-болусен режим (базален инсулин и многократни доставки на прандиален инсулин) или с постоянна подкожна инфузия (инсулинова помпа).

Пациентите с CFRD имат остатъчна ендогенна инсулинова секреция (с изключение на остро заболяване или системно приложение на глюкокортикостероиди, когато инсулиновите нужди рязко се повишават два до четири пъти), поради което лечението им често е сходно с това на диабет тип 1 през „медения месец” (периода на временна ремисия).

След отзвучаване на острото заболяване, обикновено са нужни четири до шест седмици докато инсулиновите нужди се понижат и стабилизират. През този период е необходимо стриктно следене на кръвната глюкоза за хипогликемия.

При пациенти с CFRD FH- приложението на прандиален бързодействащ инсулин води до възстановяване на хроничната загуба на тегло, поради което тази терапия е показана. Не е известно дали трябва да се прилага лечение с базален инсулин или с базално-болусен режим при CFRD FH-.

– Пероралните антидиабетни средства (сулфонилуреен препарат, metformin, repaglinide и тиазолидиндион) като цяло се смятат за по-малко ефективни отколкото е инсулинът за подобряване на нутриционалния статус и на контрола на кръвната глюкоза при CFRD (данни от две рандомизирани контролирани проучвания).

– Всички пациенти с диабет, които са на заместителна инсулинова терапия, трябва да провеждат самоконтрол на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно. Постоянното мониториране на глюкозата също може да бъде от полза за намаляване на риска за хипогликемия.

– Първична цел за гликемичен контрол при диабет тип 1 или тип 2 е нивото на А1с, тъй като неговото увеличаване =/>7% се свързва с по-висок риск за микроваскуларни усложнения. При пациентите с CF нивата на А1с са ниски, но при появата на CFRD те се повишават над прицелната стойност <7%.

Проучване при хора с над >10-годишна анамнеза за CFRD показва, че 83% oт случаите, развили микроваскуларни усложнения, са поддържали нива на A1с =/>7%.

При всеки пациент с диабет се препоръчна редовен контрол на A1с като обективен показател за степента на гликемичен контрол през предшестващите два-три месецa.

– Болните с CF има добре установени хранителни нужди. Необходим е адекватен калориен внос за поддържане на индекса на телесна маса (BMI) в нормалните граници, тъй като това е критично за здравето и преживяемостта на всеки пациент – допълнителната поява на CFRD не води до промяна в диетичните препоръки.

Целта на хранителната терапия е да постигне и поддържа добър нутриционален статус и да нормализира нивата на кръвната глюкоза.

Пациентите с CF се нуждаят от висококалорийна диета (120-150% от препоръчвания внос за възрастта) поради по-големия им енергиен разход и малнутрицията. Приемът на калории не трябва да се ограничава, но повишеният енергиен внос трябва да е съобразен с принципите за здравословна и добре балансирана диета.

Целта при всички хора с CF е да се постигне BMI =/>50-ия персентил при възраст 2-18 години и BMI =/>22 kg/m2 при жените и =/>23 kg/m2 при мъжете.

– Повечето от пациентите с кистозна фиброза, включително случаите с намалена дихателна функция (форсиран експираторен обем за една секунда – ФЕО1<40% от предвидения) могат да изпълняват анаеробни физически упражнения.

– Острите усложнения на CFRD са основно хипогликемия и много рядко диабетна кетоацидоза (DKA) или хиперосмоларна хипергликемична кома. Поради това при болните с CFRD не се препоръчва рутинен скрининг за кетони, а случаите с DKA трябва да бъдат изследвани за диабетни автоантитела за изключване на DT1.

Хипогликемичните епизоди протичат по-леко при CFRD (не изискват помощ от друг човек). Състоянието възниква на гладно, в резултат на малнутрицията и повишените енергийни нужди при възпаление и инфекция.

Инсулин-индуцирана хипогликемия може да възникне при всеки човек на инсулинова терапия.

Пациентите с CF могат да имат нарушен глюкагонов отговор към хипогликемия (поради секреторен дефект на панкреасните алфа-клетките), но запазен катехоламинов отговор и нормален усет за улавяне на хипогликемия.

Обучението за превенция и лечение на хипогликемията, включително инжектирането на глюкагон, правилата за безопасна консумация на алкохол и необходимостта от самоизмерване на кръвната глюкоза преди или след физическо натоварване, както и преди шофиране, са неразделна част от грижите за всички пациенти с диабет на инсулинова терапия.

– Добрият гликемичен контрол и започването на лечение с АСЕ инхибитори или с ангиотензин рецепторни блокери (ARB) при появата на микроалбуминурия (с цел да се постигне оптимален контрол на хипертонията и да се забави прогресирането на диабетното бъбречно заболяване) са общоприети мерки за диабетната популация. Смята се, че те са от полза и при CFRD, въпреки че липсват специфични данни.

ACE инхибиторите са свързани с кашлица при около 10% oт хората, като тя може да се появи и месеци след началото на терапията. Този нежелан страничен ефект има специфично значение при пациентите с CF, тъй кашлицата е един от симптомите за екзацербация на белодробното заболяване. Кашлица може да се появи и при приложението на ARB, но нейната честота е 10 пъти по-ниска (около 1%).

– Гастропарезата е често срещано усложнение при CF, независимо от наличието или липсата на CFRD, но развитието на диабетна автономна невропатия може да влоши това състояние, а гастропарезата от своя страна затруднява постигането на добър гликемичен контрол.

– Хиперлипидемията е много рядко срещана при CF. Типично нивата на общия холестерол са ниски, но може да се появи изолирана хипертриглицеридемия при пациенти без панкреасна екзокринна недостатъчност.

Тъй като хората с муковисцидоза имат нисък риск на атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, не е ясно дали отклоненията в липидния им профил изискват лечение, както и липсват данни за профила на ефективност и безопасност на липидо-понижаващите терапии при CF.

– Тъй като CFRD не е автоимунно заболяване, не се свързва с повишен риск за други автоимунни ендокринопатии.

Въпроси, които налагат уточняване:

? Кои са механизмите, чрез които CFRD оказва влияние върху дихателната функция

? Трябва ли препоръчваните цели за контрол на кръвната глюкоза и/или на A1с при CFRD да се различават от тези при DТ1 или DТ2, или GD

Д-р Лиляна ГОРАНОВА

* Cystic Fibrosis Foundation (СFF)

American Diabetes Association (ADA)

Pediatric Endocrine Society (PES)

Използван източник:

1. Moran А., Brunzell С., Cohen R. et al. Clinical Care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, еndorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33(12):2697-2708 http://care.diabetesjournals.org

Създател и собственик на изданията: д-р Диляна Янкова © 1991-2012 Агенция Агенция Протос

– Специфични указания за скрининг, диагноза и лечение

– Инсулинът е единственото препоръчвано лечение

Захарният диабет e най-честото придружаващо кистознатата фиброза (CF, муковисцидозата) заболяване. Патофизиологията, клиничните прояви и терапията при този, свързан с CF диабет, са различни от тези при диабет тип 1 или диабет тип 2.

Кистозната фиброза (заболяването е наречено така през 30-те години на миналия век поради типичната му хистологична картина) се дължи на мутация в гена за синтез на регулатора на трансмембранната проводимост (protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR). Тази мутация се среща често сред европеидната раса – носител е един от 25 човека, поради което и CF е едно от най-честите генетични заболявания. Муковисцидозата се изявява клинично при унаследяване на две дефектни копия на CFTR – 25% риск (автозомно рецесивно).

Въпреки че CF засяга екзокринните жлези, пациентите с това заболяване често развиват диабет като придружаваща патология – около 20% от юношите и 40-50% oт възрастните.

Диабетът, свързан с кистозна фиброза (cystic fibrosis–related diabetes – CFRD), се приема за отделна клинична диагноза.

Въпреки някои сходни с диабет тип 1 (DT1) и диабет тип 2 (DT2) характеристики, CFRD има специфични особености – дължи се предимно на инсулинов дефицит (който не е абсолютен), като колебанията в степента на инсулинова резистентност, свързани с острите дихателни инфекции или с хроничната белодробна болест, също играят роля.

CFRD не е автоимунно заболяване (за разлика от DT1 липсват генетични – HLA клас II B, или имунологични маркери, свързани с HLA), както и не е компонент на синдрома на инсулинова резистентност и свързания с него риск за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (за разлика от DT2).

Общото между трите вида диабет е загубата на бета-клетъчна функция, но подлежащите патофизиологични механизми са различни.

При CF, в следствие на мутацията в CFTR, се нарушава функцията на хлорните клетъчни канали, което води до продукцията на гъст и вискозен секрет, причиняващ обструктивно увреждане на панкреасните канали с прогресираща фиброза и мастна инфилтрация на екзокринната тъкан.

В резултат на тези процеси, се развиват анатомични и деструктивни изменения в Лангерхансовите острови, като се засягат бета, алфа и панкреасните полипептидни клетки.

Всички пациенти с CF, които имат екзокринна недостатъчност, са с бета-клетъчна дисфункция, която може да води до различни степени на нарушен глюкозен толеранс, хипергликемия на гладно и диабет (без или с хипергликемия на гладно).

CFRD влошава допълнително нутриционалния и белодробния статус при пациентите с CF.

Предлагаме ви най-важното от новите консенсусни указания за клинично поведение при пациентите с диабет, свързан с кистозна фиброза (CFRD), разработени от Американската диабетна асоциация и Фондацията за кистозна фиброза и одобрени от Педиатричното ендокринно дружество*, публикувани през 2010 в списание Diabetes Care (1).

Препоръки за клинични грижи при CFRD

Скрининг

Използването на гликирания хемоглобин (HbA1c, A1с) като скрининг тест за CFRD не се препоръчва.

Скрининг за CFRD с орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ, OGTT на 2-ия час след перорален прием на 75 g глюкоза) трябва да се провежда веднъж в годината при всички пациенти с 10-годишна анамнеза за CF, които нямат установен до момента CFRD.

При пациентите с CF и остра екзацербация на хроничната белодробна болест, нуждаещи се от терапия с интравенозни антибиотици и/или със системни кортикостероиди, трябва да се следи нивото на плазмената глюкоза на гладно и на 2-ия час постпрандиално през първите 48 часа. Ако се установят повишени нива на глюкозата в капилярна кръв, измерени с глюкомер, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Скрининг за CFRD чрез измерване на кръвната глюкоза по средата или непосредствено след нахранване трябва да се провежда при пациенти с CF на постоянно ентерално хранене (интензивна хранителна терапия) – първият тест се извършва след гастростомията и по време на първото хранене със сонда и след това веднъж месечно чрез самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер. Ако се установят повишени стойности, те трябва да бъдат потвърдени в сертифицирана лаборатория.

Жените с CF, които планират бременност или имат потвърдена такава, трябва да проведат незабавен скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75 g глюкоза) и, ако се отхвърли наличието на диабетен модел на глюкозен толеранс, тестът трябва да се повтори в края на първия и на втория триместър от бременността.

Скрининг за гестационен диабет се провежда през 12-16 гестационна седмица и 24-28 г. с. при жени с CF, които нямат установен до момента CFRD, като се извършва ОГТТ със 75 g глюкоза и се измерва плазмената глюкоза на 0, 1 и 2-ия час след пероралното обременяване.

Скрининг за CFRD с ОГТТ (на 2-ия час след 75-g) трябва да се проведе 6-12 седмици след раждането при жени с гестационен диабет (диабет, диагностициран за първи път по време на бременността).

При пациенти с CF и без установен CFRD, и на които предстои трансплантация, трябва да се проведе скрининг чрез ОГТТ през предшестващите интервенцията шест месеца. Нивата на кръвната глюкоза трябва да бъдат проследени стриктно през периоперативния период и до края на болничния престой. При липса на CFRD, по-нататъшното наблюдение на пациентите включва провеждането на ОГТТ, съгласно препоръките при всички хора с CF.

Диагноза

Използват се същите критерии за захарен диабет като при общата популация:

– плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ =/>11.1 mmol/l

– плазмена глюкоза на гладно (ПГГ, FPG) =/>7.0 mmol/l

Изследването се провежда в два различни дни (ако липсват класическите симптоми като полиурия и полидипсия).

Изследването на хемоглобин А1с (HbА1с=/>6.5%) може да се използва за потвърждаване на диагнозата.

A1с<6.5% не изключва наличието на CFRD (фалшиво отрицателен резултат), тъй като при пациентите с CF често се наблюдава ниско ниво на този показател.

ПГГ

Плазмена глюкоза на 2-ия час след ОГГТ=/>11.1 mmol/l и наличието на симптоми като полидипсия и полифагия се смятат за по-точни диагностични критерии за CFRD.

При пациенти с CF и остро заболяване (интравенозни антибиотици при домашно или болнично лечение, системни глюкокортикостероиди) диагнозата CFRD се поставя при стойности на ПГГ=/>7.0 mmol/l или на 2-ия час постпрандиално=/>11.1 mmol/l, присъстващи за повече от 48 часа.

Диагнозата CFRD се поставя при пациенти с CF на допълнително ентерално постоянно хранене cъс сонда и нива на плазмената глюкоза по средата или непосредствено след нахранването =/>11.1 mmol/l в два различни дни.

Диагнозата на гестационния диабет (GD) се поставя с провеждането на ОГТТ, като се използват същите критерии, приети за всички бременни жени

Всеки диабет, установен за първи път по време на бременност, се приема за GD, но при пациентките с CF и GD трябва да се проведе скрининг за CFRD през периода 6-12-та седмица след приключване на бременността.

Не е необходимо да се прави разлика между CFRD със или без хипергликемия на гладно.

За изява на CFRD се приема времето, през което при пациентите с CF за първи път се установят стойности на плазмената глюкоза в диабетните граници, дори ако по-късно тежестта на хипергликемията се намали (например, хипергликемия по време и след остро заболяване).

Терапевтично поведение

Пациентите с CFRD трябва да бъдат наблюдавани на три месеца от специализиран екип с експертиза да лекува диабет и CF.

При хората с CFRD трябва да се проведе диабетно обучение, съгласно националните стандарти за диабетни грижи.

CFRD трябва да се лекува с инсулинова терапия поради малнутрицията на пациентите с CF (в резултат на панкреасната екзокринна недостатъчност), забавянето в растежа и ниското телесно тегло – инсулинът се свързва с по-благоприятни крайни резултати при тези болни в сравнение с пероралните антидиабетни средства.

Пациентите с CFRD, които са на инсулиново лечение, трябва да провеждат самоизмерване на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно.

Критериите за контрол на кръвната глюкоза при хората с CFRD не се различават от тези при останалата диабетна популация (препоръчват се същите прицелни стойности на кръвната глюкоза и хемоглобин А1с), като общоприетите цели за добър гликемичен контрол се адаптират съгласно индивидуалните особености на отделния пациент.

Хемоглобин A1с трябва да се измерва на три месеца при пациентите с CFRD. При повечето случаи се препоръчва ниво на HbА1с<7%, ако това не води до повишен риск за хипогликемия.

Хранителната терапия при болните с CFRD трябва да отговаря на указанията на CFF*.

При пациентите с CFRD се препоръчва умерена аеробна физическа активност най-малко 150 min на седмица.

Поведение при диабетни усложнения

Провежда се обучение за разпознаване на симптомите, превенция и лечение на хипогликемията, включително използване на глюкагон при сериозна хипогликемия от родители или други близки хора.

Препоръчваните стойности за контрол на артериалното налягане са същите като при останалата диабетна популация.

Скрининг за микроваскуларни усложнения се провежда съгласно приетите указания за наблюдение на пациенти с диабет, като първите изследвания се извършват пет години след диагностицирането на CFRD или, ако времето на поява на CFRD не може да се определи – веднага след установяването на хипергликемия в диабетни стойности.

Пациентите с CFRD и артериална хипертония или микроваскуларни усложнения трябва да получават лечение, съгласно указанията за цялата диабетна популация, с изключение на липсата на препоръки за допълнително ограничение на приема на натрий или на протеини.

Препоръчва се провеждането на годишен липиден профил при хора с CFRD, при които има допълнителни сърдечносъдови или други рискови фактори като затлъстяване, фамилна анамнеза за ранна исхемична болест на сърцето или терапия със имуносупресори по повод на трансплантация.

CFRD често протича безсимптомно. При общата диабетна популация, първичните последици от неотрития навреме и съответно неконтролиран диабет са макроваскуларните усложнения и микроваскуларната болест.

При CF, белодробните усложнения (влошаване на дихателната функция), загубата на тегло и катаболните процеси, свързани с хипергликемията, представляват водещ проблем, който определя по-лошата прогноза (повишава риска за преждевременна смърт).

Изводи за клиничната практика:

– Изследването на хемоглобин A1с (A1с) не трябва да се използва като скрининг тест за CFRD, поради неговата недостатъчна чувствителност и ниска степен на корелация между нивото на А1с и степента на глюкозен толеранс на пациентите с CF. Стойностите от този тест имат малка предиктивна стойност за CFRD (за разлика от диабет тип 2)

– Плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) може да идентифицира пациентите с CFRD, но тъй като не всички от тях имат хипергликемия на гладно (FH), този тест може да пропусне наличието на диабет при около половината от случаите

– Самоизмерването на кръвната глюкоза с глюкомер (SMBG) също не е достатъчно точен скрининг метод за CFRD (съгласно международните стандарти, едва при 95% от измерванията е необходимо отклонение в рамките на 20% от действителните нива на кръвната глюкоза)

– ОГТТ, проведен съгласно протокола на СЗО, е скрининг тест на първи избор за откриване на CFRD. Проспективни проучвания показаха, че диагностицирането на диабет с ОГТТ е прогностичен маркер за по-неблагоприятни крайни резултати при пациентите с CF (повишен риск за влошаване на дихателната функция през следващите четири години, за поява на микроваскуларни усложнения и намалена преживяемост).

ОГТТ трябва да се повтори, ако при пациента липсват:

– класически симптоми на диабета като полиурия и полидипсия

– стойности на плазмената глюкоза на 2-ия час след ОГТТ>11.1 mmol/l и едновременно наличие на други диагностични критерии за диабет като хипергликемия на гладно или диабетен модел на OГТТ плюс ниво на A1с>6.5%

– Заболеваемостта и болестността от CFRD е значимо по-висока след първото десетилетие на пациентите с CF. Скрининг за диабет, свързан с кистозна фиброза, трябва да се провежда независимо от степента на панкреасна екзокринна недостатъчност.

Скрининг за CFRD започва от 10-годишна възраст на всички пациенти с муковисцидоза. След това се препоръчва рутинното му повторение всяка година, поради клиничното значение на ранното диагностициране на диабета. Данни от ретроспективни проучвания показват, че влошаване на нутриционалния и пулмоналния статус на пациентите с CF се наблюдава шест до 24 месеца преди диагностицирането на диабета.

– При хората с CF често възникват остри екзацербации на белодробната болест, някои от които налагат лечение с интравенозни антибиотици и системни кортикостероиди. При тези състояния може да възникне хипергликемия, която да отзвучи до 48-ия час от терапията, но обикновено продължава две-шест седмици след острото заболяване.

Микроваскуларните диабетни усложнения и намаляването на дихателната функция корелират с продължителността на CFRD, установен за първи път по време на остро заболяване, дори и когато през периодите на ремисия глюкозният толеранс е нормален. Честите остри белодробни инфекции (няколко пъти в годината) водят до по-бързо прогресиране на бета-клетъчната дисфункция и влошаване на глюкозния метаболизъм.

– При пациентите с CF и малнутриция, налагаща допълнително ентерално постоянно хранене, наличието на неконтролирана хипергликемия (глюкозурия, водеща до загуба на калории) може да ограничи усилията за наддаване на тегло и подобряване на енергийния баланс. Поради това, при тези състояния е важно да се изключи хипергликемия по средата или непосредствено след храненето.

Първият скрининг за CFRD трябва да се проведе по време на болничния престой веднага след гастростомията и началото на храненето със сонда. След това, в домашни условия, се провежда самоизмерване на кръвната глюкоза с глюкомер веднъж месечно и при установяване на хипергликемия се извършва лабораторно изследване на плазмената глюкоза за потвърждаване на диагнозата.

– Бременността е период на изразено повишаване на инсулиновата резистентност (повишени инсулинови нужди); при наличието на секреторен дефект на бета-клетките, се появява инсулинов дефицит и съответно – гестационен диабет.

Хипергликемията на майката има неблагоприятно отражение върху развитието на плода, а при бременните с CF развитието на диабет нарушава възможността за постигане на позитивен протеинов баланс, необходим за достатъчното наддаване на тегло и нормалния растеж на плода.

– При пациенти с CF, на които предстои планова трансплантация, е важно да се проведе преоперативен скрининг с ОГТТ, тъй като случаите с диабет почти винаги имат повишени нужди от инсулин в ранния постоперативен период, а много от тях и дългосрочно след трансплантацията.

Наличието на неконтролирана хипергликемия непосредствено преди оперативната интервенция може да повиши риска за хирургични усложнения и има негативно отражение върху преживяемостта в ранния постоперативен период, когато инфекцията, кървенето и развитието на синдрома на мултиорганна недостатъчност са най-честите причини за смърт. Затова, преди хирургичната интервенция, се препоръчва постигането на добър контрол на кръвната глюкоза.

– Малко пациенти с дългогодишна CF имат нормален глюкозен толеранс. Нарушението в глюкозната обмяна прогресира степенувано с възрастта на пациентите с CF, в резултат на постепенното намаляване на ендогенната продукция на инсулин и повишенията на инсулиновата резистентност при остри заболявания или бременност.

Установен факт е, че CFRD и нарушеният глюкозен толеранс (IGT) имат неблагоприятно влияние върху дихателната функция и прогнозата на пациентите (белодробната болест е водеща причина за смърт при CF). Въпреки това, липсват данни дали намаляването на праговата стойност за поставяне на диагнозата CFRD (под приетите стойности за установяване на диабет в общата популация) може да носи допълнителна клинична полза при болните с кистозна фиброза.

– Не е необходимо да се прави отделно категоризиране на пациентите с CFRD, в зависимост от наличието или липсата на хипергликемия на гладно (FH+ или FH-), тъй като не е установено дали терапевтичното поведение трябва да е различно. Мета-анализ на ретроспективни кохортни проучвания при болни с CFRD FH- или с CFRD FH+ е установил сходни резултати от лечението с инсулин върху нутриционалния и белодробния им статус.

Освен това, резултатите от рандомизирани клинични проучвания показват, че приложението на инсулин коригира хроничната загуба на тегло при пациенти с CFRD FH-, което потвърждава тезата, че всички хора с CFRD трябва да получават инсулин (независимо от наличието или липсата на FH).

Хипергликемията може да отзвучи дори и без лечение по време на периоди на стабилно здравно състояние, но секреторният дефект (недостатъчната инсулинова секреция) остава. При стрес (по време на остри инфекции) хипергликемията може да се появи отново поради увеличаването на инсулиновите нужди.

– Контролът на CFRD и грижите за пациентите с този диабет, свързан с CF, изисква връзка между диабетолози и пулмолози с експертиза за лечение и на двете заболявания. Липсата на такава връзка, както и на индивидуален план за терапевтично поведение, води до стрес за болните с CFRD (и техните близки) поради категоричните данни за допълнително влошаване на белодробната функция.

Диабетното обучение е важен елемент от лечението на CFRD. Пациентите и грижещите се за тях членове на семейството се нуждаят от психологична подкрепа и ранно разпознаване на симптомите на депресия поради неблагоприятната прогноза.

Наличието на две сериозни хронични заболявания – кистозна фиброза и диабет – е причина за силен емоционален стрес (който от своя страна влошава контрола на кръвната глюкоза).

Контролни прегледи трябва да се провеждат рутинно четири пъти в годината или по-често, в зависимост от здравното състояние на конкретния пациент.

– Заместителната терапия с инсулин е единственото препоръчвано лечение при CFRD. Има достатъчно убедителни доказателства (10 клинични проучвания с участието на 783 пациенти, от които – едно рандомизирано контролирано изпитване, две кохортни – проспективно и ретроспективно, две случай-контрола изследвания и пет сравнителни проучвания преди и след терапията), които показват, че екзогенната доставка на инсулин подобрява гликемичния контрол, включително и при липса на хипергликемия на гладно, и това води до наддаване на тегло поради анаболен ефект, подобряване на белодробния статус и на преживяемостта.

Резултатите показват подобряване на белодробната функция (пет проучвания), подобряване на нутриционалния статус (седем проучвания), подобряване на контрола на кръвната глюкоза/понижаване на А1с (две проучвания), намаляване на честотата на острите екзацербации на хроничната белодробна болест (едно проучване) и намаляване на смъртността (едно проучване).

Няма доказателства кой е оптималният инсулинов режим при CFRD, затова изборът на клинициста трябва да отговаря на нуждите на отделния пациент.

CFRD FH+ обичайно се лекува с базално-болусен режим (базален инсулин и многократни доставки на прандиален инсулин) или с постоянна подкожна инфузия (инсулинова помпа).

Пациентите с CFRD имат остатъчна ендогенна инсулинова секреция (с изключение на остро заболяване или системно приложение на глюкокортикостероиди, когато инсулиновите нужди рязко се повишават два до четири пъти), поради което лечението им често е сходно с това на диабет тип 1 през „медения месец” (периода на временна ремисия).

След отзвучаване на острото заболяване, обикновено са нужни четири до шест седмици докато инсулиновите нужди се понижат и стабилизират. През този период е необходимо стриктно следене на кръвната глюкоза за хипогликемия.

При пациенти с CFRD FH- приложението на прандиален бързодействащ инсулин води до възстановяване на хроничната загуба на тегло, поради което тази терапия е показана. Не е известно дали трябва да се прилага лечение с базален инсулин или с базално-болусен режим при CFRD FH-.

– Пероралните антидиабетни средства (сулфонилуреен препарат, metformin, repaglinide и тиазолидиндион) като цяло се смятат за по-малко ефективни отколкото е инсулинът за подобряване на нутриционалния статус и на контрола на кръвната глюкоза при CFRD (данни от две рандомизирани контролирани проучвания).

– Всички пациенти с диабет, които са на заместителна инсулинова терапия, трябва да провеждат самоконтрол на кръвната глюкоза най-малко три пъти дневно. Постоянното мониториране на глюкозата също може да бъде от полза за намаляване на риска за хипогликемия.

– Първична цел за гликемичен контрол при диабет тип 1 или тип 2 е нивото на А1с, тъй като неговото увеличаване =/>7% се свързва с по-висок риск за микроваскуларни усложнения. При пациентите с CF нивата на А1с са ниски, но при появата на CFRD те се повишават над прицелната стойност <7%.

Проучване при хора с над >10-годишна анамнеза за CFRD показва, че 83% oт случаите, развили микроваскуларни усложнения, са поддържали нива на A1с =/>7%.

При всеки пациент с диабет се препоръчна редовен контрол на A1с като обективен показател за степента на гликемичен контрол през предшестващите два-три месецa.

– Болните с CF има добре установени хранителни нужди. Необходим е адекватен калориен внос за поддържане на индекса на телесна маса (BMI) в нормалните граници, тъй като това е критично за здравето и преживяемостта на всеки пациент – допълнителната поява на CFRD не води до промяна в диетичните препоръки.

Целта на хранителната терапия е да постигне и поддържа добър нутриционален статус и да нормализира нивата на кръвната глюкоза.

Пациентите с CF се нуждаят от висококалорийна диета (120-150% от препоръчвания внос за възрастта) поради по-големия им енергиен разход и малнутрицията. Приемът на калории не трябва да се ограничава, но повишеният енергиен внос трябва да е съобразен с принципите за здравословна и добре балансирана диета.

Целта при всички хора с CF е да се постигне BMI =/>50-ия персентил при възраст 2-18 години и BMI =/>22 kg/m2 при жените и =/>23 kg/m2 при мъжете.

– Повечето от пациентите с кистозна фиброза, включително случаите с намалена дихателна функция (форсиран експираторен обем за една секунда – ФЕО1<40% от предвидения) могат да изпълняват анаеробни физически упражнения.

– Острите усложнения на CFRD са основно хипогликемия и много рядко диабетна кетоацидоза (DKA) или хиперосмоларна хипергликемична кома. Поради това при болните с CFRD не се препоръчва рутинен скрининг за кетони, а случаите с DKA трябва да бъдат изследвани за диабетни автоантитела за изключване на DT1.

Хипогликемичните епизоди протичат по-леко при CFRD (не изискват помощ от друг човек). Състоянието възниква на гладно, в резултат на малнутрицията и повишените енергийни нужди при възпаление и инфекция.

Инсулин-индуцирана хипогликемия може да възникне при всеки човек на инсулинова терапия.

Пациентите с CF могат да имат нарушен глюкагонов отговор към хипогликемия (поради секреторен дефект на панкреасните алфа-клетките), но запазен катехоламинов отговор и нормален усет за улавяне на хипогликемия.

Обучението за превенция и лечение на хипогликемията, включително инжектирането на глюкагон, правилата за безопасна консумация на алкохол и необходимостта от самоизмерване на кръвната глюкоза преди или след физическо натоварване, както и преди шофиране, са неразделна част от грижите за всички пациенти с диабет на инсулинова терапия.

– Добрият гликемичен контрол и започването на лечение с АСЕ инхибитори или с ангиотензин рецепторни блокери (ARB) при появата на микроалбуминурия (с цел да се постигне оптимален контрол на хипертонията и да се забави прогресирането на диабетното бъбречно заболяване) са общоприети мерки за диабетната популация. Смята се, че те са от полза и при CFRD, въпреки че липсват специфични данни.

ACE инхибиторите са свързани с кашлица при около 10% oт хората, като тя може да се появи и месеци след началото на терапията. Този нежелан страничен ефект има специфично значение при пациентите с CF, тъй кашлицата е един от симптомите за екзацербация на белодробното заболяване. Кашлица може да се появи и при приложението на ARB, но нейната честота е 10 пъти по-ниска (около 1%).

– Гастропарезата е често срещано усложнение при CF, независимо от наличието или липсата на CFRD, но развитието на диабетна автономна невропатия може да влоши това състояние, а гастропарезата от своя страна затруднява постигането на добър гликемичен контрол.

– Хиперлипидемията е много рядко срещана при CF. Типично нивата на общия холестерол са ниски, но може да се появи изолирана хипертриглицеридемия при пациенти без панкреасна екзокринна недостатъчност.

Тъй като хората с муковисцидоза имат нисък риск на атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, не е ясно дали отклоненията в липидния им профил изискват лечение, както и липсват данни за профила на ефективност и безопасност на липидо-понижаващите терапии при CF.

– Тъй като CFRD не е автоимунно заболяване, не се свързва с повишен риск за други автоимунни ендокринопатии.

Въпроси, които налагат уточняване:

? Кои са механизмите, чрез които CFRD оказва влияние върху дихателната функция

? Трябва ли препоръчваните цели за контрол на кръвната глюкоза и/или на A1с при CFRD да се различават от тези при DТ1 или DТ2, или GD

Д-р Лиляна ГОРАНОВА

* Cystic Fibrosis Foundation (СFF)

American Diabetes Association (ADA)

Pediatric Endocrine Society (PES)

Използван източник:

1. Moran А., Brunzell С., Cohen R. et al. Clinical Care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, еndorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33(12):2697-2708 http://care.diabetesjournals.org

Cialis buying cialis online price tags we offer really are a satisfying surprise available for you.

Stop meteen met een gebruik jeep vardenafil als oughout een verlies lorry het gezichtsvermogen with een truck beide ogen waarneemt. cheap levitra

Neem speak to op satisfied uw voorschrijvende activitГ© of zorgverlener som handlade om te bepalen with de toma opnieuw geГ«valueerd moet worden. levitra pills